De origem russa e alemã, Rene Russo é filha de Shirley Balocca e Nino Russo, que abandonou a família quando Rene tinha apenas dois anos de idade. Devido às dificuldades financeiras, ela trabalhou como anfitriã de restaurantes, caixa da Disneyland, inspetora de lentes de contato numa fábrica de lentes, entre outros trabalhos. Nos anos 70 e 80, Rene Russo trabalhou como modelo fotográfico, tendo posado para a capa de diversas revistas, inclusive a revista Vogue. Estreou na televisão em 1987, num papel coadjuvante, na série Sable. Dois anos depois, estreou no cinema, como a namorada do protagonista em Major League. O primeiro papel de sucesso foi em Lethal Weapon 3, em 1992. Rene Russo é casada com o roteirista Dan Gilroy desde 1992, tem uma filha (Rose) e reside em Brentwood, na Califórnia.
